Estudio de la relocalización subnuclear de la enzima TDP1 en respuesta al veneno de Topoisomerasa II, Etopósido, en células humanas

Abstract

Los venenos de la Topoisomerasa II (Top2) son usados con frecuencia en el tratamiento de distintas clases de tumores sólidos y hematológicos. Entre los venenos más utilizados se encuentran varias antraciclínas y epipodofilotoxinas, entre estas últimas el Etopósido (ETO). Su mecanismo de acción involucra la estabilización de aductos proteicos de Top2 en el ADN (complejos de clivaje de Top2), los cuales conducen a la formación de rupturas de doble cadena (DSBs, por sus siglas en inglés) que persisten en el genoma. Las células presentan mecanismos especializados para detectar el daño ocasionado por estos agentes, y además diversos mecanismos de reparación para restaurar el producto de las lesiones genómicas generadas de manera satisfactoria. Uno de los efectos adversos que tienen las drogas mencionadas, se relaciona a la inducción de neoplasias secundarias, principalmente leucemia mieloide aguda relacionada al tratamiento (tAML), que se caracteriza por la aparición de rearreglos cromosómicos que involucran al gen MLL, localizado en el cromosoma 11q23. El hecho de que el tratamiento para la cura de una determinada enfermedad sea causante de otra, convierte en una prioridad investigar los mecanismos que hay detrás de la señalización y localización del daño, y de los distintos mecanismos de reparación que intervienen para subsanar las rupturas de doble cadena generados por estos aductos proteicos. A medida que se obtengan avances en el conocimiento básico de estos fenómenos subyacentes, se podrán formular nuevas terapias, o terapias más específicas contra las células tumorales, que minimicen los efectos genotóxicos y citotóxicos colaterales sobre el tejido normal. (de Campos Nebel et al., 2017; M. de Campos-Nebel et al., 2016; M. I. de Campos-Nebel et al., 2016). El presente PFI tratará de determinar si la localización de TDP1 (Tirosil-ADNfosfodiesterasa 1), proteína capaz de hidrolizar aductos proteicos del ADN, está compartimentalizada sobre determinadas regiones genómicas en respuesta al agente quimioterapéutico ETO, lo cual nos permitirá avanzar en el conocimiento de cómo estas estructuras covalentes ADN-Top2 son removidas durante el proceso de reparación del ADN.