Resumen:
Los venenos de la Topoisomerasa II (Top2) son usados con frecuencia en el tratamiento de
distintas clases de tumores sólidos y hematológicos. Entre los venenos más utilizados se encuentran
varias antraciclínas y epipodofilotoxinas, entre estas últimas el Etopósido (ETO). Su mecanismo
de acción involucra la estabilización de aductos proteicos de Top2 en el ADN (complejos de clivaje
de Top2), los cuales conducen a la formación de rupturas de doble cadena (DSBs, por sus siglas en
inglés) que persisten en el genoma. Las células presentan mecanismos especializados para detectar
el daño ocasionado por estos agentes, y además diversos mecanismos de reparación para restaurar
el producto de las lesiones genómicas generadas de manera satisfactoria.
Uno de los efectos adversos que tienen las drogas mencionadas, se relaciona a la inducción
de neoplasias secundarias, principalmente leucemia mieloide aguda relacionada al tratamiento (tAML), que se caracteriza por la aparición de rearreglos cromosómicos que involucran al gen MLL,
localizado en el cromosoma 11q23.
El hecho de que el tratamiento para la cura de una determinada enfermedad sea causante de
otra, convierte en una prioridad investigar los mecanismos que hay detrás de la señalización y
localización del daño, y de los distintos mecanismos de reparación que intervienen para subsanar
las rupturas de doble cadena generados por estos aductos proteicos. A medida que se obtengan
avances en el conocimiento básico de estos fenómenos subyacentes, se podrán formular nuevas
terapias, o terapias más específicas contra las células tumorales, que minimicen los efectos
genotóxicos y citotóxicos colaterales sobre el tejido normal. (de Campos Nebel et al., 2017; M. de
Campos-Nebel et al., 2016; M. I. de Campos-Nebel et al., 2016).
El presente PFI tratará de determinar si la localización de TDP1 (Tirosil-ADNfosfodiesterasa 1), proteína capaz de hidrolizar aductos proteicos del ADN, está
compartimentalizada sobre determinadas regiones genómicas en respuesta al agente
quimioterapéutico ETO, lo cual nos permitirá avanzar en el conocimiento de cómo estas estructuras
covalentes ADN-Top2 son removidas durante el proceso de reparación del ADN.
