Análisis del curso temporal de la formación de agregados de la proteína Tau y determinación de fenotipos tempranos en modelo Murino de taupatía

Abstract

Las taupatías son trastornos neurodegenerativos caracterizados por el metabolismo anormal de la proteína tau, que se acumula en depósitos neuronales insolubles. En condiciones normales, tau participa en numerosas funciones neuronales. El procesamiento postranscripcional de Tau por splicing alternativo del exón 10 genera dos variantes de isoformas presentes en cantidades iguales en el cerebro humano adulto normal (conocidas como 3R y 4R, en función de la presencia de 3 o 4 dominios de unión a microtúbulos, respectivamente). Varias taupatías se han asociado con defectos en el splicing alternativo del transcripto primario de Tau, lo cual genera desequilibrios entre las isoformas 3R y 4R. Estas patologías presentan severas disfunciones neuronales que afectan distintos núcleos cerebrales. El objetivo de este proyecto es describir los fenotipos tempranos en un modelo de ratón transgénico hTAU que presenta desequilibrios de isoformas 3R:4R. El ratón hTAU porta un transgén codificante para Tau humana, en un fondo genético nulo para tau murina, es decir que solamente expresa Tau humana. Si bien estos ratones producen todas las isoformas de Tau humana, presentan un defecto en el splicing alternativo, generando un exceso de las isoformas 3R por sobre la 4R. Dicho desbalance se asocia al desarrollo de patología Tau y fenotipos anormales en ratones seniles. En este trabajo nos propusimos investigar el desarrollo de fenotipos tempranos en este modelo, con relación a los núcleos cerebrales tempranamente afectados. Evaluamos el rendimiento olfativo como un indicador temprano de neurodegeneración dado ha sido propuesto como un síntoma prodrómico en varias patologías neurodegenerativas. Además, realizamos una batería de pruebas para detectar ansiedad, inhibición conductual y deterioro cognitivo, en ratones hTAU de 6 meses de edad. Los ensayos conductuales fueron complementados con estudios de imágenes cerebrales in vivo por tomografía de emisión de positrones (PET) y ensayos neuroquímicos post-mortem (inmunohistoquímica y western blot) para detectar la presencia de tau hiperfosforilada. Los resultados obtenidos en los abordajes experimentales realizados en este trabajo indican la presencia de fenotipos tempranos asociados déficits cognitivos y sensoriales en el modelo hTAU murino. Asimismo, demostramos la presencia de cambios metabólicos significativos en determinados núcleos cerebrales en etapas tempranas del desarrollo de la taupatía, lo cual permite validar esta estrategia como posible herramienta de diagnóstico precoz.