Resumen:
Las taupatías son trastornos neurodegenerativos caracterizados por el metabolismo
anormal de la proteína tau, que se acumula en depósitos neuronales insolubles. En condiciones
normales, tau participa en numerosas funciones neuronales. El procesamiento
postranscripcional de Tau por splicing alternativo del exón 10 genera dos variantes de isoformas
presentes en cantidades iguales en el cerebro humano adulto normal (conocidas como 3R y 4R,
en función de la presencia de 3 o 4 dominios de unión a microtúbulos, respectivamente). Varias
taupatías se han asociado con defectos en el splicing alternativo del transcripto primario de Tau,
lo cual genera desequilibrios entre las isoformas 3R y 4R. Estas patologías presentan severas
disfunciones neuronales que afectan distintos núcleos cerebrales. El objetivo de este proyecto
es describir los fenotipos tempranos en un modelo de ratón transgénico hTAU que presenta
desequilibrios de isoformas 3R:4R. El ratón hTAU porta un transgén codificante para Tau
humana, en un fondo genético nulo para tau murina, es decir que solamente expresa Tau
humana. Si bien estos ratones producen todas las isoformas de Tau humana, presentan un
defecto en el splicing alternativo, generando un exceso de las isoformas 3R por sobre la 4R.
Dicho desbalance se asocia al desarrollo de patología Tau y fenotipos anormales en ratones
seniles. En este trabajo nos propusimos investigar el desarrollo de fenotipos tempranos en este
modelo, con relación a los núcleos cerebrales tempranamente afectados. Evaluamos el
rendimiento olfativo como un indicador temprano de neurodegeneración dado ha sido
propuesto como un síntoma prodrómico en varias patologías neurodegenerativas. Además,
realizamos una batería de pruebas para detectar ansiedad, inhibición conductual y deterioro
cognitivo, en ratones hTAU de 6 meses de edad. Los ensayos conductuales fueron
complementados con estudios de imágenes cerebrales in vivo por tomografía de emisión de
positrones (PET) y ensayos neuroquímicos post-mortem (inmunohistoquímica y western blot)
para detectar la presencia de tau hiperfosforilada.
Los resultados obtenidos en los abordajes experimentales realizados en este trabajo
indican la presencia de fenotipos tempranos asociados déficits cognitivos y sensoriales en el
modelo hTAU murino. Asimismo, demostramos la presencia de cambios metabólicos
significativos en determinados núcleos cerebrales en etapas tempranas del desarrollo de la
taupatía, lo cual permite validar esta estrategia como posible herramienta de diagnóstico precoz.
